BỆNH TOXOPLASMOSIS (NHIỄM TOXOPLASMA)

1. Định nghĩa

Bệnh Toxoplasmosis là do nhiễm ký sinh trùng nội bào bắt buộc Toxoplasma gondii. Tình trạng nhiễm trùng cấp tính mắc phải sau khi sinh thường không có triệu chứng, nhưng một số cá nhân có hệ miễn dịch bình thường có thể biểu hiện bệnh toàn thân hoặc bệnh ở mắt. Người ta cho rằng nhiễm trùng cấp tính sẽ dẫn đến sự tồn tại mãn tính suốt đời của các nang bào trong các mô của vật chủ. Biểu hiện kinh điển của bệnh toxoplasmosis là viêm não ở những người bị suy giảm miễn dịch (đặc biệt là người nhiễm HIV) khi mà tình trạng nhiễm trùng tiềm ẩn được tái hoạt. Trong số các biểu hiện lâm sàng của bệnh là nổi hạch bạch huyết, viêm não, viêm cơ tim, viêm phổi và viêm võng mạc. Bệnh toxoplasmosis bẩm sinh là tình trạng nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh do ký sinh trùng từ mẹ bị nhiễm bệnh đi qua nhau thai đến thai nhi. Những trẻ sơ sinh này có thể không có triệu chứng khi chào đời, nhưng nhiều trẻ sau đó biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng, bao gồm viêm màng mạch võng mạc, lác mắt, động kinh và chậm phát triển tâm thần vận động. Bệnh toxoplasmosis cũng có thể biểu hiện như một bệnh cấp tính (thường là viêm màng mạch võng mạc) liên quan đến các nguồn lây nhiễm qua thực phẩm hoặc nước.

2. Nguyên nhân

T. gondiilà một loài coccidian nội bào lây nhiễm cho cả chim và động vật có vú. Người ta ước tính có đến một phần ba dân số thế giới bị nhiễm loại ký sinh trùng này ở dạng tiềm ẩn. Có hai giai đoạn riêng biệt trong vòng đời có thể lây truyền sang người (Hình-1). Các nang mô chứa bradyzoite (dạng thể nghỉ, sinh sản chậm) được truyền qua thịt chưa nấu chín. Sau khi một vật chủ trung gian (ví dụ: người, chuột, cừu, lợn) ăn phải nang, nó nhanh chóng được tiêu hóa bởi dịch tiết axit trong dạ dày. Các oocyst (noãn nang) đã bào tử hóa chứa sporozoite (thể bào tử) là sản phẩm của chu kỳ hữu tính trong ruột mèo và được mắc phải do ăn phải thực phẩm hoặc nước bị nhiễm phân mèo có chứa ký sinh trùng. Bradyzoite hoặc sporozoite được giải phóng, xâm nhập vào biểu mô ruột và chuyển đổi thành tachyzoite (dạng thể hoạt động, sinh sản nhanh). Tachyzoite có thể lây nhiễm và nhân lên trong tất cả các tế bào của động vật có vú trừ hồng cầu. Ký sinh trùng chủ động xâm nhập vào tế bào và tạo ra một không bào ký sinh. Sự nhân lên của ký sinh trùng tiếp tục diễn ra bên trong không bào. Sau khi ký sinh trùng đạt đến một khối lượng tới hạn, các tín hiệu nội bào trong vật chủ và ký sinh trùng dẫn đến việc ký sinh trùng thoát ra khỏi không bào. Tế bào vật chủ bị phá hủy, và các tachyzoite được giải phóng sẽ lây nhiễm sang các tế bào lân cận. Ký sinh trùng có thể lan khắp cơ thể dưới dạng tachyzoite tự do hoặc bên trong các tế bào thực bào trong máu hoặc qua hệ bạch huyết. Tachyzoite chủ động xâm nhập vào tế bào vật chủ và có thể vượt qua các hàng rào biểu mô và nội mô.

Giai đoạn sinh sản hữu tính trong chu kỳ sống diễn ra ở mèo (vật chủ chính) và được định nghĩa bằng sự hình thành các noãn nang (oocyst) trong ruột vật chủ là mèo. Chu kỳ tại biểu mô ruột này bắt đầu bằng việc ăn phải các nang mô chứa bradyzoite và sau một số giai đoạn trung gian, đỉnh điểm là việc sản xuất ra giao tử. Sự hợp nhất giao tử tạo ra hợp tử, hợp tử này tự bao bọc trong một lớp vỏ cứng và được bài tiết trong phân dưới dạng noãn nang chưa bào tử hóa (unsporulated oocyst). Sau khi tiếp xúc với không khí ở nhiệt độ môi trường từ 2 đến 3 ngày, noãn nang không có khả năng lây nhiễm này sẽ bào tử hóa để tạo ra tám thể bào tử (sporozoite) con cháu. Noãn nang đã bào tử hóa (sporulated oocyst) có thể được ăn phải bởi một vật chủ trung gian, chẳng hạn như một người đang dọn dẹp hộp vệ sinh cho mèo hoặc một con lợn đang bới thức ăn trong sân chuồng. Chính trong vật chủ trung gian này, T. gondii hoàn thành chu kỳ sống của nó. Các noãn nang đã bào tử hóa có sức chịu đựng tốt với môi trường và rất dễ lây nhiễm; chúng được cho là nguồn gốc của các vụ dịch lây qua đường nước như những vụ đã được báo cáo ở Victoria (British Columbia, Canada) và ở Nam Mỹ. Ở Bán cầu Bắc, các chủng T. gondii chủ yếu thuộc ba kiểu gen. Các chủng được tìm thấy ở Nam Mỹ và Trung Mỹ có độc lực cao hơn so với các chủng từ Bán cầu Bắc, thường thuộc kiểu gen độc lực type I hoặc các kiểu gen không điển hình, và có nhiều khả năng liên quan đến bệnh có triệu chứng, thường là viêm màng bồ đào sau.

Mèo là vật chủ chính, nơi hoàn thành giai đoạn sinh sản hữu tính của chu kỳ. Các noãn nang (oocyst) được đào thải trong phân mèo có thể lây nhiễm cho một loạt động vật rộng lớn, bao gồm chim, động vật gặm nhấm, động vật gia súc ăn cỏ và con người. Các bradyzoite được tìm thấy trong cơ của động vật lấy thịt có thể lây nhiễm sang người ăn các sản phẩm thịt chưa nấu chín kỹ, đặc biệt là thịt cừu và thịt lợn. Mặc dù bệnh ở người có thể có nhiều dạng, nhưng nhiễm trùng bẩm sinh và viêm não do tái hoạt nhiễm trùng tiềm ẩn trong não của những người bị ức chế miễn dịch là những biểu hiện quan trọng nhất. CNS, hệ thần kinh trung ương.

Chu kỳ nhân lên của tachyzoite trong một cơ quan bị nhiễm bệnh gây ra tổn thương tế bào bệnh lý và các triệu chứng lâm sàng. Hầu hết các tachyzoite bị loại bỏ bởi các phản ứng miễn dịch dịch thể và qua trung gian tế bào của vật chủ. Các nang mô chứa bradyzoite phát triển từ 7 đến 10 ngày sau khi nhiễm tachyzoite toàn thân. Các nang mô này xuất hiện ở nhiều cơ quan vật chủ khác nhau nhưng tồn tại chủ yếu trong hệ thần kinh trung ương (CNS) và cơ. Sự phát triển của giai đoạn mãn tính này hoàn thành phần sinh sản vô tính của chu kỳ sống. Nhiễm trùng hoạt động ở vật chủ bị suy giảm miễn dịch thường là do sự giải phóng tự phát các ký sinh trùng đã tạo nang, chúng trải qua quá trình chuyển đổi nhanh chóng thành tachyzoite bên trong hệ thần kinh trung ương mà hệ thống miễn dịch không thể kiểm soát được. Trẻ em và người lớn cũng mắc bệnh từ các nang mô (tissue cysts) chứa bradyzoite. Việc nấu chưa chín hoặc bảo quản đông lạnh không đủ thịt là một nguồn lây nhiễm quan trọng ở các nước phát triển. Bệnh Toxoplasmosis có liên quan đến việc ăn thực phẩm sống hoặc nấu chưa chín kỹ bao gồm thịt bò xay, thịt cừu hoặc thịt thú rừng, hoặc uống sữa dê chưa tiệt trùng. Các nghiên cứu dịch tễ học gần đây hơn đã liên hệ các bệnh nhiễm trùng cấp tính với việc uống nước chưa qua xử lý hoặc ăn động vật có vỏ (hàu, trai và sò). Bệnh Toxoplasma ở mắt (Ocular toxoplasmosis) nên được xem xét ở một người từ Trung hoặc Nam Mỹ có các triệu chứng về mắt và bất thường ở võng mạc. Các bệnh nghiêm trọng, bao gồm nhiễm trùng huyết, sốt không rõ nguyên nhân và viêm phổi, đã được báo cáo và cần được cân nhắc ở một bệnh nhân có tiền sử du lịch đến Nam Mỹ hoặc Trung Mỹ. Không có nhiều dữ liệu về tỷ lệ nhiễm T. gondii ở Châu Phi, nhưng các nghiên cứu hiện có cho thấy nhiễm T. gondii khá phổ biến.

3. Dịch tễ học

T. gondiilây nhiễm cho một loạt các loài động vật có vú và chim. Tỷ lệ huyết thanh của nó phụ thuộc vào địa lý và độ tuổi của quần thể. Nhìn chung, điều kiện khí hậu nóng khô có liên quan đến tỷ lệ nhiễm thấp. Ở Hoa Kỳ và hầu hết các nước Châu Âu, tỷ lệ huyết thanh tăng theo độ tuổi và mức độ phơi nhiễm. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ huyết thanh đã giảm đều đặn, với 11% số cá nhân trên 6 tuổi có bằng chứng huyết thanh học về phơi nhiễm với Toxoplasma trong một cuộc khảo sát năm 2011–2014, trong đó những người Mỹ sinh ra ở nước ngoài có tỷ lệ huyết thanh cao hơn. Ở hầu hết các khu vực khác trên thế giới, tỷ lệ huyết thanh cao hơn, với tỷ lệ lên đến 78% được báo cáo ở Brazil. Có lẽ do nhận thức về các bệnh nhiễm trùng lây qua đường thực phẩm được nâng cao, tỷ lệ dương tính huyết thanh đã giảm trên toàn thế giới trong hai thập kỷ qua.

4. Đường lây truyền

4.1. Lây truyền qua Đường miệng
Hầu hết các trường hợp nhiễm Toxoplasma ở người được cho là mắc phải qua đường miệng. Việc lây truyền có thể là do ăn phải các noãn nang đã bào tử hóa (sporulated oocysts) từ đất, thực phẩm hoặc nước bị ô nhiễm. Trong thời kỳ nhiễm trùng cấp tính, một con mèo có thể bài tiết tới 100 triệu noãn nang mỗi ngày. Các noãn nang chứa bào tử (sporozoite) này có khả năng lây nhiễm rất cao và có thể tồn tại trong nhiều năm trong đất hoặc nước. Những người bị nhiễm bệnh trong quá trình lây nhiễm qua noãn nang sẽ phát triển các kháng thể đặc hiệu theo giai đoạn đối với noãn nang/bào tử.

4.2. Lây truyền qua Đường Máu hoặc Cơ quan
Ngoài lây truyền qua đường miệng, T. gondii có thể được truyền trực tiếp từ một người hiến tặng có huyết thanh dương tính sang một người nhận có huyết thanh âm tính thông qua việc cấy ghép tim, tim-phổi, thận, gan hoặc tụy. Các ký sinh trùng sống có thể được nuôi cấy từ máu chống đông được bảo quản lạnh, đây có thể là nguồn lây nhiễm cho những người được truyền máu. Sự tái hoạt nhiễm T. gondii đã được báo cáo ở những người nhận cấy ghép tủy xương, tế bào gốc tạo máu, ghép gan cũng như ở những người mắc AIDS. Mặc dù hiệu giá kháng thể nhìn chung không hữu ích trong việc theo dõi nhiễm T. gondii, nhưng những cá nhân có hiệu giá kháng thể cao hơn có thể có nguy cơ tái hoạt bệnh tương đối cao sau khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT). Do đó, việc sàng lọc thường quy bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) trên mẫu máu của những bệnh nhân này có thể là cần thiết, mặc dù không phải tất cả các trung tâm đều theo dõi thường quy bệnh nhân HSCT về bệnh toxoplasmosis. Việc sàng lọc huyết thanh học Toxoplasma (của cả người hiến và người nhận) trước khi cấy ghép có thể giúp xác định những bệnh nhân có nguy cơ tiềm ẩn bị tái hoạt bệnh toxoplasmosis. Cuối cùng, nhân viên phòng thí nghiệm có thể bị nhiễm bệnh sau khi tiếp xúc với kim tiêm hoặc dụng cụ thủy tinh bị nhiễm bẩn, hoặc với mô bị nhiễm bệnh.

4.3. Lây truyền qua Nhau thai
Trung bình, khoảng một phần ba số phụ nữ nhiễm T. gondii trong thai kỳ sẽ truyền ký sinh trùng sang thai nhi; số còn lại sẽ sinh ra những em bé khỏe mạnh, không bị nhiễm bệnh. Trong số các yếu tố ảnh hưởng đến kết cục của thai nhi, tuổi thai tại thời điểm nhiễm trùng là yếu tố quan trọng nhất. Nhiễm trùng tái phát ở mẹ hiếm khi là nguồn gây bệnh bẩm sinh, mặc dù đã có báo cáo về những trường hợp hiếm hoi lây truyền bởi những phụ nữ bị suy giảm miễn dịch (ví dụ: những người nhiễm HIV hoặc những người đang dùng glucocorticoid liều cao). Do đó, những phụ nữ đã có huyết thanh dương tính trước khi mang thai thường được bảo vệ khỏi nhiễm trùng cấp tính và không sinh ra trẻ sơ sinh nhiễm bệnh bẩm sinh.

Nguy cơ nhiễm trùng bẩm sinh về cơ bản là không có nếu người mẹ bị nhiễm bệnh trước thời điểm thụ thai từ 6 tháng trở lên. Nếu nhiễm trùng được mắc phải dưới 6 tháng trước khi thụ thai, khả năng lây nhiễm qua nhau thai sẽ tăng lên khi khoảng thời gian giữa lúc nhiễm bệnh và thụ thai ngắn lại. Những phụ nữ được xác định mắc bệnh toxoplasmosis cấp tính nên được tư vấn sử dụng các biện pháp phòng ngừa thai hợp lý trong vòng 6 tháng sau khi nhiễm bệnh.

Trong thai kỳ, nếu người mẹ bị nhiễm bệnh trong ba tháng đầu, tỷ lệ lây nhiễm qua nhau thai là thấp nhất (∼15%), nhưng bệnh ở trẻ sơ sinh lại nghiêm trọng nhất. Nếu người mẹ bị nhiễm bệnh trong ba tháng cuối, tỷ lệ lây nhiễm qua nhau thai là cao nhất (65%), nhưng trẻ sơ sinh thường không có triệu chứng khi chào đời. Những trẻ bị nhiễm bệnh lúc sinh ra trông bình thường có thể có tỷ lệ khuyết tật học tập và di chứng thần kinh mãn tính cao hơn so với trẻ không bị nhiễm bệnh.

Chỉ một tỷ lệ nhỏ (20%) phụ nữ nhiễm T. gondii có biểu hiện lâm sàng của nhiễm trùng. Thông thường, chẩn đoán đầu tiên được phát hiện khi các xét nghiệm huyết thanh thường quy sau khi thụ thai cho thấy bằng chứng về kháng thể đặc hiệu.

5. Cơ chế sinh bệnh

Khi vật chủ ăn phải các nang mô chứa bradyzoite hoặc các noãn nang chứa sporozoite, các ký sinh trùng được giải phóng khỏi nang nhờ quá trình tiêu hóa. Bradyzoite có khả năng kháng lại tác dụng của pepsin và xâm nhập vào đường tiêu hóa của vật chủ. Bên trong các tế bào ruột (hoặc các tế bào liên quan đến đường ruột khác), ký sinh trùng trải qua quá trình biến đổi hình thái, tạo ra các tachyzoite xâm lấn. Từ đường tiêu hóa, ký sinh trùng lan tỏa đến nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt là mô bạch huyết, cơ xương, cơ tim, võng mạc, nhau thai và hệ thần kinh trung ương. Tại những vị trí này, ký sinh trùng xâm nhiễm vào tế bào vật chủ, nhân lên và xâm lấn các tế bào lân cận. Bằng cách này, các dấu hiệu đặc trưng của nhiễm trùng phát triển: tế bào chết và hoại tử khu trú được bao quanh bởi một phản ứng viêm cấp tính.

Ở vật chủ có đủ khả năng miễn dịch, cả phản ứng miễn dịch dịch thể và qua trung gian tế bào đều kiểm soát nhiễm trùng; độc lực của ký sinh trùng và ái tính mô có thể đặc trưng cho từng chủng. Các tachyzoite bị ngăn chặn bởi nhiều cơ chế miễn dịch, bao gồm sự cảm ứng kháng thể diệt ký sinh trùng, sự kích hoạt đại thực bào với các chất trung gian gốc tự do, sản xuất interferon γ (IFN-γ), và kích thích tế bào lympho T gây độc CD8+. Các tế bào lympho đặc hiệu kháng nguyên này có khả năng tiêu diệt cả ký sinh trùng ngoại bào lẫn các tế bào đích đã bị nhiễm ký sinh trùng. Khi các tachyzoite được loại bỏ khỏi vật chủ bị nhiễm cấp tính, các nang mô chứa bradyzoite bắt đầu xuất hiện, thường nằm trong hệ thần kinh trung ương, cơ xương và võng mạc. Toxoplasma tiết các phân tử tín hiệu vào các tế bào vật chủ bị nhiễm bệnh, và các phân tử này điều biến biểu hiện gen, quá trình chuyển hóa và phản ứng miễn dịch của vật chủ. Trong khi trước đây người ta cho rằng các nang chứa bradyzoite không bị hệ thống miễn dịch loại bỏ, thì các nghiên cứu gần đây trên mô hình chuột chỉ ra rằng cả tế bào T CD8+ và các đại thực bào được kích hoạt theo cách khác (alternatively activated macrophages) đều có khả năng tiêu diệt các nang này trong cơ thể sống; tuy nhiên, một số nang vẫn tồn tại, và khả năng loại bỏ chúng có thể phụ thuộc vào nền tảng di truyền của vật chủ bị nhiễm. Các vật chủ bị suy giảm miễn dịch hoặc thai nhi thiếu các yếu tố miễn dịch cần thiết để kiểm soát sự lây lan của nhiễm trùng tachyzoite. Tình trạng miễn dịch bị thay đổi này cho phép tachyzoite tồn tại và gây ra sự phá hủy khu trú tiến triển ở các cơ quan bị ảnh hưởng (ví dụ: viêm não hoại tử, viêm phổi và viêm cơ tim).

Người ta cho rằng tất cả các cá thể bị nhiễm đều mang tình trạng nhiễm trùng dai dẳng với các nang chứa bradyzoite, nhưng tình trạng nhiễm trùng suốt đời này thường vẫn dưới lâm sàng (subclinical). Mặc dù bradyzoite ở trong pha chuyển hóa chậm, chúng vẫn có thể nhân lên và các nang thực sự vỡ ra bên trong hệ thần kinh trung ương. Những chu kỳ dưới lâm sàng của việc nang vỡ và sau đó phát triển các nang mới chứa bradyzoite chính là nguồn gốc có thể xảy ra của nhiễm trùng tái phát (recrudescent infection) ở những người suy giảm miễn dịch và là kích thích có khả năng nhất cho việc duy trì hiệu giá kháng thể ở vật chủ có đủ khả năng miễn dịch. Mặc dù khái niệm này còn gây tranh cãi, người ta đưa giả thuyết rằng sự tồn tại dai dẳng của toxoplasmosis là một yếu tố góp phần vào một loạt các tình trạng tâm thần kinh (neuropsychiatric conditions), bao gồm tâm thần phân liệt (schizophrenia) và rối loạn lưỡng cực (bipolar disease). Ở loài gặm nhấm, nhiễm T. gondii mãn tính rõ ràng có ảnh hưởng đáng kể đến hành vi, làm tăng nguy cơ bị săn bắt. Vai trò của việc ký sinh trùng tái lập trình biểu sinh (epigenome) của vật chủ được giả thuyết là có liên quan đến các hội chứng tâm thần kinh kéo dài và đang là chủ đề của các nghiên cứu đang được tiến hành.

6. Giải phẫu bệnh

Sự chết tế bào và hoại tử khu trú do tachyzoite nhân lên gây ra một phản ứng viêm dữ dội với các tế bào đơn nhân (intense mononuclear inflammatory response) ở bất kỳ mô hoặc loại tế bào nào bị nhiễm bệnh. Các tachyzoite hiếm khi có thể được nhìn thấy bằng phương pháp nhuộm mô bệnh học thông thường (routine histopathologic staining) của các tổn thương viêm này. Tuy nhiên, việc nhuộm miễn dịch huỳnh quang (immunofluorescent staining) với các kháng thể đặc hiệu kháng nguyên ký sinh trùng có thể phát hiện ra sinh vật này. Ngược lại với quá trình viêm do tachyzoite gây ra, các nang chứa bradyzoite chỉ gây viêm ở giai đoạn đầu của quá trình phát triển. Một khi các nang đã trưởng thành (reach maturity), quá trình viêm bị kìm hãm lại, và các nang này vẫn ở trạng thái yên lặng về mặt miễn dịch (immunologically quiescent) trong chất nền của não bộ cho đến khi chúng vỡ ra.

Hạch bạch huyết

Trong quá trình nhiễm trùng cấp tính, sinh thiết hạch bạch huyết cho thấy những tổn thương đặc trưng, bao gồm tăng sản nang lympho (follicular hyperplasia) và các cụm không đều của các đại thực bào mô (tissue macrophages) với bào tương ưa acid. U hạt (Granulomas) hiếm khi thấy rõ trong các mẫu bệnh phẩm này. Mặc dù các tachyzoite thường không thể nhìn thấy, nhưng ký sinh trùng có thể được chứng minh bằng cách cấy truyền (subinoculation) mô bị nhiễm bệnh vào chuột, gây bệnh trên chuột, hoặc bằng PCR. Kỹ thuật khuếch đại PCR các đoạn DNA của gen Toxoplasma rất hiệu quả và nhạy cảm trong việc xác định tình trạng nhiễm tachyzoite ở hạch bạch huyết.

Mắt
Trong mắt, sự thâm nhiễm của bạch cầu đơn nhân, tế bào lympho và tương bào có thể tạo ra các tổn thương đơn ổ hoặc đa ổ. Các tổn thương dạng u hạt và viêm hắc võng mạc (retinochoroiditis) có thể được quan sát thấy ở khoang sau sau khi bị viêm võng mạc hoại tử cấp tính (acute necrotizing retinitis). Các biến chứng mắt khác bao gồm viêm mống mắt-thể mi, đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp. T. gondii là nguyên nhân phổ biến nhất gây viêm màng bồ đào sau (posterior uveitis) ở những người có đủ khả năng miễn dịch.

Hệ Thần Kinh Trung Ương
Khi hệ thần kinh trung ương bị ảnh hưởng, cả hai tình trạng viêm não-màng não khu trú và lan tỏa (focal and diffuse meningoencephalitis) đều có thể được ghi nhận, với bằng chứng về hoại tử và các nốt viêm não (microglial nodules). Viêm não hoại tử ở bệnh nhân không mắc AIDS được đặc trưng bởi các tổn thương nhỏ, lan tỏa với hiện tượng tế bào viêm tập trung quanh mạch máu (perivascular cuffing) ở các vùng liền kề. Trong quần thể người mắc AIDS, ngoài các tế bào đơn nhân, lympho và tương bào, còn có thể xuất hiện cả bạch cầu đa nhân trung tính (polymorphonuclear leukocytes). Các nang chứa bradyzoite thường được tìm thấy liền kề với ranh giới mô hoại tử. Do tác động của liệu pháp kháng retrovirus (ART) cho AIDS, tỷ lệ mắc bệnh toxoplasmosis ở các nước phát triển đã giảm. Tỷ lệ mắc bệnh toxoplasmosis ở những khu vực thiếu nguồn lực không được rõ do thiếu cơ sở hạ tầng chẩn đoán, nhưng có khả năng cao hơn ở Hoa Kỳ.

Phổi và Tim
Trong số các bệnh nhân AIDS chết vì toxoplasmosis, có từ 40–70% có tổn thương ở phổi và tim. Viêm phổi kẽ (Interstitial pneumonitis) có thể phát triển ở trẻ sơ sinh và bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Các vách phế nang dày lên và phù nề, bị thâm nhiễm bởi các tế bào đơn nhân và tương bào là biểu hiện rõ ràng. Tình trạng viêm này có thể lan rộng đến các thành nội mô. Các tachyzoite và nang chứa bradyzoite đã được quan sát thấy trong màng phế nang. Tình trạng viêm phế quản-phổi (bronchopneumonia) bội nhiễm có thể được gây ra bởi các tác nhân vi sinh vật khác. Các nang và các cụm ký sinh trùng trong mô cơ tim thấy rõ ở những bệnh nhân AIDS chết vì toxoplasmosis. Hoại tử khu trú được bao quanh bởi các tế bào viêm có liên quan đến hoại tử dạng kính (hyaline necrosis) và các tế bào cơ tim bị phá vỡ. Viêm màng ngoài tim (Pericarditis) có liên quan đến toxoplasmosis ở một số bệnh nhân.

Đường Tiêu Hóa
Các trường hợp hiếm gặp nhiễm T.gondii ở đường tiêu hóa của người biểu hiện dưới dạng loét ở niêm mạc (ulcerations in the mucosa). Nhiễm trùng cấp tính ở một số dòng chuột cận huyết (C57BL/6) gây ra viêm hồi tràng (ileitis) gây chết người trong vòng 7–9 ngày. Bệnh viêm ruột này đã được ghi nhận ở một số loài động vật có vú khác, bao gồm lợn và các loài linh trưởng không phải người.

Các Vị trí Khác
Các thay đổi bệnh lý trong quá trình nhiễm trùng lan tỏa tương tự như những mô tả đối với hạch bạch huyết, mắt và hệ thần kinh trung ương. Ở bệnh nhân AIDS, cơ xương, tụy, dạ dày và thận có thể bị ảnh hưởng, với biểu hiện hoại tử, sự xâm nhập của các tế bào viêm và (hiếm khi) có thể phát hiện được tachyzoite bằng phương pháp nhuộm thông thường. Các tổn thương hoại tử lớn có thể gây phá hủy mô trực tiếp. Ngoài ra, các tác động thứ phát do nhiễm trùng cấp tính ở các cơ quan khác nhau này, bao gồm viêm tụy, viêm cơ và viêm cầu thận, đã được báo cáo.

7. Đáp ứng miễn dịch và vật chủ

Nhiễm Toxoplasma cấp tính kích hoạt một loạt các phản ứng miễn dịch bảo vệ ở vật chủ có đủ khả năng miễn dịch. Toxoplasma xâm nhập vào vật chủ ở cấp độ niêm mạc ruột và kích hoạt phản ứng miễn dịch tại niêm mạc, bao gồm cả việc sản xuất IgA tiết đặc hiệu kháng nguyên. Hiệu giá kháng thể IgA huyết thanh nhắm vào kháng nguyên bề mặt tachyzoite p30/SAG1 là một dấu ấn hữu ích để chẩn đoán bệnh toxoplasmosis bẩm sinh và cấp tính. Bên trong vật chủ, T. gondii nhanh chóng kích thích sản xuất cả kháng thể IgM và IgG huyết thanh ở mức có thể phát hiện được. Bệnh lý gamma đơn dòng thuộc lớp IgG có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh bị nhiễm bệnh bẩm sinh. Nồng độ IgM có thể tăng ở trẻ sơ sinh bị nhiễm trùng bẩm sinh. Các kháng thể IgG đa dòng được kích thích bởi nhiễm trùng có khả năng tiêu diệt ký sinh trùng in vitro khi có mặt bổ thể huyết thanh và là cơ sở của phép thử nhuộm Sabin-Feldman. Tuy nhiên, miễn dịch qua trung gian tế bào là phản ứng bảo vệ chính được kích hoạt bởi ký sinh trùng trong quá trình nhiễm trùng vật chủ.

Các đại thực bào được kích hoạt sau khi thực bào các ký sinh trùng đã được kháng thể opsonin hóa. Nếu ký sinh trùng không bị thực bào và xâm nhập vào đại thực bào, bạch cầu đơn nhân hoặc tế bào tua bằng cách chủ động xuyên qua, những “con ngựa thành Troia” này đại diện cho một cơ chế vận chuyển và phát tán đến các cơ quan xa. Toxoplasma kích thích một đáp ứng IL-12 mạnh mẽ từ các tế bào tua của người. Các phản ứng của tế bào T CD4+ và CD8+ là đặc hiệu kháng nguyên và tiếp tục kích thích sản xuất nhiều loại lymphokine quan trọng làm mở rộng tập hợp tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). T. gondii là một chất cảm ứng mạnh mẽ cho kiểu hình TH1, với IL-12 và IFN-γ đóng một vai trò thiết yếu trong việc kiểm soát sự phát triển của ký sinh trùng trong vật chủ. Sự điều hòa phản ứng viêm ít nhất một phần nằm dưới sự kiểm soát của phản ứng TH2, bao gồm việc sản xuất IL-4 và IL-10 ở những cá thể có huyết thanh dương tính. Các dòng tế bào T (clone) của người thuộc cả hai kiểu hình CD4+ và CD8+ đều có khả năng gây độc tế bào chống lại các đại thực bào bị nhiễm ký sinh trùng. Các dòng tế bào T này sản xuất các cytokine có tính “kìm hãm vi sinh vật” (microbistatic). IL-18, IL-7 và IL-15 làm tăng cường sản xuất IFN-γ và có thể quan trọng trong cả nhiễm trùng cấp tính và mãn tính. Tác động của IFN-γ có thể mang tính nghịch lý, vừa kích thích vừa có thể cảm ứng một phản ứng điều hòa giảm (downregulatory response) từ vật chủ

Mặc dù nhiễm T. gondii được cho là có thể tái phát ở bệnh nhân AIDS hoặc những người bị suy giảm miễn dịch khác, nhưng hiệu giá kháng thể không hữu ích trong việc xác định sự tái hoạt bệnh hoặc theo dõi mức độ hoạt động của nhiễm trùng. Việc không phát hiện được huyết thanh dương tính gợi ý một chẩn đoán khác, mặc dù bệnh nhân AIDS có thể có kết quả huyết thanh dương tính ở ngưỡng ranh giới hoặc thấp. Các tế bào T từ bệnh nhân AIDS bị tái hoạt bệnh toxoplasmosis không thể tiết ra cả IFN-γ lẫn IL-2. Sự thay đổi trong việc sản xuất các cytokine miễn dịch quan trọng này góp phần làm cho nhiễm trùng kéo dài. Nhiễm Toxoplasma thường phát triển vào giai đoạn muộn của AIDS (số lượng tế bào CD4+ < 100/μL), khi sự mất mát các cơ chế bảo vệ phụ thuộc tế bào T, đặc biệt là tế bào CD8+, trở nên rõ rệt nhất.

8. Biểu hiện lâm sàng

8.1. Ở những người có hệ miễn dịch bình thường
Bệnh toxoplasmosis cấp tính thường không có triệu chứng và tự giới hạn. Tình trạng này có thể không được nhận biết ở 80–90% người lớn và trẻ em bị nhiễm mắc phải. Tính chất không triệu chứng của nhiễm trùng này gây khó khăn cho việc chẩn đoán ở các bà mẹ bị nhiễm bệnh trong thai kỳ.

Biểu hiện phổ biến nhất của bệnh toxoplasmosis cấp tính là nổi hạch cổ. Các hạch có thể đơn lẻ hoặc thành chùm, thường không đau, tách rời nhau và độ chắc thay đổi. Hạch bạch huyết cũng có thể được tìm thấy ở các vùng dưới chẩm, trên đòn, bẹn và trung thất. Hạch toàn thân xảy ra ở 20–30% bệnh nhân có triệu chứng. Khoảng 20% đến 40% bệnh nhân nổi hạch cũng có đau đầu, khó chịu, mệt mỏi và sốt (thường với nhiệt độ < 40°C [< 104°F]). Một tỷ lệ nhỏ hơn những người có triệu chứng bị đau cơ, đau họng, đau bụng, phát ban dát sần, viêm não-màng não và lú lẫn. Các biến chứng hiếm gặp liên quan đến nhiễm trùng ở vật chủ có miễn dịch bình thường bao gồm viêm phổi, viêm cơ tim, bệnh não, viêm màng ngoài tim và viêm đa cơ. Các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến nhiễm trùng cấp tính thường tự khỏi trong vòng vài tuần, mặc dù tình trạng nổi hạch có thể kéo dài trong vài tháng.

Ở Bắc Mỹ và Châu Âu, có ba kiểu gen chiếm ưu thế, nhưng các chủng lại đa dạng về mặt di truyền hơn ở Trung và Nam Mỹ. Các kiểu gen T. gondii phổ biến ở Nam Mỹ có độc lực cao hơn những chủng thường thấy ở Bắc Mỹ hoặc Châu Âu. Những kiểu gen này có thể liên quan đến bệnh mắt cấp tính hoặc tái phát ở những người có đủ miễn dịch và cũng có liên quan đến viêm phổi và một bức tranh nhiễm trùng huyết tối cấp ở những người có hệ miễn dịch bình thường. Do đó, việc khai thác tiền sử chi tiết, đặc biệt là về du lịch và quốc gia cư trú, là rất quan trọng để thiết lập chẩn đoán. Kết quả các xét nghiệm thường quy thường không có gì đáng chú ý ngoại trừ tình trạng tăng bạch cầu lympho nhẹ, tốc độ máu lắng tăng và nồng độ men transaminase trong huyết thanh tăng nhẹ. Việc đánh giá dịch não tủy (CSF) trong các trường hợp có bằng chứng bệnh não hoặc viêm não-màng não cho thấy: tăng áp lực nội sọ, tăng tế bào đơn nhân (10–50 tế bào/mL), tăng nhẹ nồng độ protein và (đôi khi) tăng nồng độ gamma globulin. Kỹ thuật khuếch đại PCR nhắm vào trình tự DNA của Toxoplasma trong dịch não tủy có tính đặc hiệu cao đối với bệnh toxoplasmosis đang hoạt động, nhưng độ nhạy không cao. Dịch não tủy của những người bị nhiễm mãn tính thì bình thường.

8.2. Nhiễm trùng ở Bệnh nhân Suy giảm Miễn dịch
Bệnh nhân mắc AIDS và những người đang được điều trị ức chế miễn dịch cho các rối loạn tăng sinh lympho có nguy cơ cao nhất phát triển bệnh toxoplasmosis cấp tính. Bệnh toxoplasmosis cũng đã được báo cáo sau khi điều trị bằng kháng thể chống yếu tố hoại tử khối u (TNF). Nhiễm trùng có thể là do sự tái hoạt của nhiễm trùng tiềm ẩn hoặc do mắc phải ký sinh trùng từ các nguồn bên ngoài như máu hoặc cơ quan được cấy ghép. Ở những người mắc AIDS, >95% các trường hợp Viêm não do Toxoplasma (TE) được cho là do nhiễm trùng tái phát. Trong hầu hết các trường hợp này, viêm não phát triển khi số lượng tế bào T CD4+ giảm xuống dưới 100/μL. Ở những vật chủ suy giảm miễn dịch, bệnh có thể gây tử vong nhanh chóng nếu không được điều trị. Do đó, chẩn đoán chính xác và bắt đầu liệu pháp điều trị thích hợp là cần thiết để ngăn ngừa nhiễm trùng tối cấp.

Bệnh toxoplasmosis là một nhiễm trùng cơ hội chính của hệ thần kinh trung ương ở những người mắc AIDS. Mặc dù nguồn gốc địa lý có thể liên quan đến tần suất nhiễm trùng, nhưng nó không tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh ở những vật chủ suy giảm miễn dịch. Những người mắc AIDS có huyết thanh dương tính với T. gondii có nguy cơ cao bị viêm não. Trước khi có Liệu pháp Kháng Retrovirus (ART) hiện tại, khoảng một phần ba trong số 15–40% bệnh nhân AIDS trưởng thành ở Hoa Kỳ bị nhiễm T. gondii tiềm ẩn đã phát triển thành TE. TE thậm chí vẫn có thể là nhiễm trùng biểu hiện ban đầu ở những người không biết về tình trạng nhiễm HIV dương tính của mình.

Khám nghiệm tử thi ở những bệnh nhân nhiễm Toxoplasma đã cho thấy sự tổn thương của nhiều cơ quan, bao gồm phổi, đường tiêu hóa, tụy, da, mắt, tim và gan. Viêm phổi do Toxoplasma có thể bị nhầm lẫn với viêm phổi do Pneumocystis. Tổn thương hô hấp thường biểu hiện như khó thở, sốt và ho khan, và có thể nhanh chóng tiến triển thành suy hô hấp cấp kèm theo ho ra máu, nhiễm toan chuyển hóa, hạ huyết áp và (đôi khi) đông máu nội mạch lan tỏa. Các nghiên cứu mô bệnh học cho thấy hoại tử và sự thâm nhiễm của các tế bào hỗn hợp. Sự hiện diện của các ký sinh trùng là một chỉ dẫn chẩn đoán hữu ích, nhưng ký sinh trùng cũng có thể được tìm thấy trong các mô lành mạnh. Nhiễm trùng ở tim thường không có triệu chứng nhưng có thể liên quan đến chèn ép tim hoặc suy cả hai tâm thất. Nhiễm trùng đường tiêu hóa và gan cũng đã được ghi nhận.

8.3. Bệnh Toxoplasmosis Bẩm sinh
Mỗi năm ở Hoa Kỳ, có khoảng từ 400 đến 4000 trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng bởi bệnh toxoplasmosis bẩm sinh. Nhiễm trùng cấp tính ở các bà mẹ mắc phải T. gondii trong thai kỳ thường không có triệu chứng; hầu hết những phụ nữ này được chẩn đoán thông qua sàng lọc huyết thanh học trước sinh. Nhiễm trùng nhau thai dẫn đến nhiễm trùng thai nhi qua đường máu. Khi thai kỳ tiến triển, tỷ lệ thai nhi bị nhiễm bệnh tăng lên, nhưng mức độ nghiêm trọng lâm sàng của nhiễm trùng lại giảm xuống. Mặc dù trẻ bị nhiễm bệnh ban đầu có thể không có triệu chứng, nhưng sự tồn tại dai dẳng của T. gondii có thể dẫn đến tái hoạt bệnh và biểu hiện lâm sàng — thường gặp nhất là viêm màng mạch võng mạc — vào nhiều thập kỷ sau đó. Các yếu tố liên quan đến tình trạng khuyết tật tương đối nghiêm trọng bao gồm chậm trễ trong chẩn đoán và bắt đầu điều trị, tình trạng thiếu oxy và hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh, suy giảm thị lực nghiêm trọng (xem phần “Nhiễm trùng Mắt” bên dưới), não úng thủy không được điều chỉnh và tăng áp lực nội sọ. Nếu được điều trị thích hợp, hơn 70% trẻ em có các kết quả phát triển, thần kinh và nhãn khoa bình thường ở các lần đánh giá theo dõi. Việc điều trị trong 1 năm bằng pyrimethamine, một sulfonamide và acid folinic được dung nạp tốt với độc tính tối thiểu (xem phần “Điều trị” bên dưới).

Ngược lại, phạm vi biểu hiện lâm sàng rộng ở trẻ em bị nhiễm bẩm sinh bao gồm các biến chứng thần kinh nghiêm trọng như não úng thủy, đầu nhỏ, thiểu năng trí tuệ và viêm màng mạch võng mạc. Nếu nhiễm trùng trước khi sinh nghiêm trọng, có thể xảy ra suy đa tạng và thai chết lưu. Ở trẻ em và người lớn, nhiễm trùng mãn tính có thể tồn tại suốt đời, với rất ít hậu quả đối với vật chủ có đủ khả năng miễn dịch.

8.4. Nhiễm trùng Mắt
Nhiễm T. gondii được ước tính là nguyên nhân gây ra 35% tổng số ca viêm màng mạch võng mạc ở Hoa Kỳ và Châu Âu. Trước đây, người ta từng nghĩ rằng phần lớn các trường hợp bệnh về mắt là do nhiễm trùng bẩm sinh. Bệnh Toxoplasma ở mắt ở những người có đủ miễn dịch xảy ra phổ biến hơn so với đánh giá trước đây và có liên quan đến các vụ dịch bắt nguồn từ việc đất hoặc nước bị nhiễm noãn nang ở Victoria (British Columbia) và Nam Mỹ.

Nhiều biểu hiện ở mắt khác nhau đã được ghi nhận, bao gồm nhìn mờ, ám điểm (scotoma), sợ ánh sáng và đau mắt. Tổn thương điểm vàng có thể xảy ra, dẫn đến mất thị lực trung tâm, và rung giật nhãn cầu (nystagmus) là thứ phát do khả năng cố định mắt kém. Tổn thương các cơ vận nhãn có thể dẫn đến rối loạn quy tụ và lác mắt (strabismus). Nên tiến hành khám nhãn khoa cho trẻ sơ sinh bị nghi ngờ nhiễm trùng bẩm sinh. Khi tình trạng viêm thuyên giảm, thị lực sẽ được cải thiện, nhưng các đợt bùng phát theo từng giai đoạn của viêm màng mạch võng mốt là phổ biến, chúng phá hủy dần các mô võng mạc và dẫn đến bệnh tăng nhãn áp (glaucoma). Khám nhãn khoa cho thấy các tổn thương màu vàng-trắng, giống như bông với các bờ viền đỏ do sung huyết không rõ ràng. Khi tổn thương già đi, các mảng màu trắng với bờ rõ ràng và các chấm đen trong lớp sắc tố võng mạc trở nên rõ ràng hơn. Các tổn thương thường nằm gần cực sau của võng mạc; chúng có thể đơn lẻ nhưng thường là nhiều ổ. Các tổn thương bẩm sinh có thể một bên hoặc hai bên và cho thấy bằng chứng của thoái hóa màng mạch-võng mạc nặng với sẹo xơ hóa lan rộng. Bao quanh các vùng tổn thương này là võng mạc và hệ mạch máu bình thường. Ở bệnh nhân AIDS, các tổn thương võng mạc thường lớn, với hoại tử võng mạc lan tỏa, và bao gồm cả các tachyzoite tự do lẫn các nang chứa bradyzoite. Viêm màng mạch võng mạc do Toxoplasma có thể là triệu chứng báo trước cho sự phát triển của viêm não.

9. Chẩn đoán

9.1. Mô và Dịch Cơ Thể
Chẩn đoán phân biệt bệnh toxoplasmosis cấp tính có thể được thực hiện bằng việc nuôi cấy, xét nghiệm huyết thanh học và PCR phù hợp (Bảng 228-1). PCR là phương pháp chính để phát hiện ký sinh trùng trong mô hoặc dịch sinh học. Mặc dù chỉ có ở các phòng thí nghiệm chuyên khoa, việc phân lập T. gondii từ máu hoặc các dịch cơ thể khác có thể thực hiện được sau khi cấy truyền mẫu bệnh phẩm vào khoang phúc mạc của chuột. Nếu không tìm thấy ký sinh trùng trong dịch ổ bụng của chuột sau 6–10 ngày tiêm truyền, có thể đánh giá hiệu giá kháng huyết thanh chống Toxoplasma của nó sau 4–6 tuần tiêm truyền. Việc phân lập hoặc phát hiện T. gondii bằng PCR từ dịch cơ thể của bệnh nhân phản ánh tình trạng nhiễm trùng cấp tính, trong khi việc phân lập từ mô sinh thiết chỉ cho thấy sự hiện diện của các nang mô và không nên được hiểu nhầm là bằng chứng của nhiễm trùng cấp tính. Tình trạng ký sinh trùng tồn tại dai dẳng trong máu ở những bệnh nhân nhiễm trùng tiềm ẩn, không có triệu chứng là rất hiếm. Xét nghiệm mô bệnh học các hạch bạch huyết có thể gợi ý những thay đổi đặc trưng đã được mô tả ở trên. Việc chứng minh được sự hiện diện của tachyzoite trong hạch bạch huyết sẽ khẳng định chẩn đoán nhiễm toxoplasmosis cấp tính. Việc chứng minh bằng mô bệnh học thấy các nang chứa bradyzoite xác nhận tình trạng đã nhiễm T. gondii trong quá khứ, nhưng có thể đại diện cho nhiễm trùng tiềm ẩn hơn là nhiễm trùng cấp tính.

Các phương pháp tiếp cận phân tử có thể trực tiếp phát hiện T. gondii trong các mẫu sinh học mà không phụ thuộc vào đáp ứng huyết thanh. Kết quả thu được với PCR cho thấy độ nhạy cao, đặc hiệu cao và giá trị lâm sàng trong chẩn đoán Viêm não do Toxoplasma (TE). Công nghệ PCR hiện đã sẵn có rộng rãi. Mặc dù rất đặc hiệu, nhưng tùy thuộc vào loại dịch cơ thể được xét nghiệm, độ nhạy của PCR trên dịch cơ thể có thể thấp, và các thuật toán chẩn đoán thường kết hợp với xét nghiệm huyết thanh học trên máu hoặc dịch cơ thể. Realtime PCR, nếu có, có thể cung cấp kết quả định lượng. Các chủng phân lập được có thể được xác định kiểu gen và các trình tự đa hình có thể thu được, từ đó xác định được chính xác chủng T. gondii. Các nghiên cứu dịch tễ học phân tử sử dụng các marker đa hình đã rất hữu ích trong việc tương quan các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của bệnh với các kiểu gen T. gondii khác nhau.

BẢNG 1 Chẩn đoán Xét nghiệm Phân biệt Bệnh Toxoplasmosis

9.2. Huyết thanh học

Do một số xét nghiệm chẩn đoán chỉ có ở các phòng xét nghiệm chuyên khoa, xét nghiệm huyết thanh học đã trở thành phương pháp chẩn đoán thông thường. Chẩn đoán nhiễm trùng cấp tính với T. gondii có thể được xác lập bằng cách phát hiện sự hiện diện đồng thời của cả kháng thể IgG và IgM kháng Toxoplasma trong huyết thanh. Sự hiện diện của kháng thể IgA lưu hành hỗ trợ chẩn đoán nhiễm trùng cấp tính.

Các xét nghiệm Sabin-Feldman dye test, indirect fluorescent antibody test và ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) đều đo lường một cách đáng tin cậy kháng thể IgG kháng Toxoplasma lưu hành. Hiệu giá IgG dương tính (>1:10) có thể được phát hiện sớm từ 2–3 tuần sau khi nhiễm bệnh. Các hiệu giá này thường đạt đỉnh vào tuần 6–8 và sau đó giảm dần xuống một mức nền mới và tồn tại suốt đời. Độ ái lực của kháng thể (Antibody avidity) tăng lên theo thời gian và có thể hữu ích trong những trường hợp khó, chẳng hạn như trong thai kỳ, để xác định thời điểm nhiễm trùng có thể xảy ra.

Hiệu giá IgM huyết thanh nên được đo lường cùng lúc với hiệu giá IgG để xác định thời điểm nhiễm trùng chính xác hơn; nên sử dụng phương pháp double-sandwich IgM-ELISA hoặc IgM-immunosorbent assay (IgM-ISAGA). Cả hai xét nghiệm này đều có tính đặc hiệu và nhạy cao, với ít kết quả dương tính giả hơn so với các xét nghiệm thương mại khác. Xét nghiệm double-sandwich IgA-ELISA có độ nhạy cao hơn IgM-ELISA trong việc phát hiện nhiễm trùng bẩm sinh ở thai nhi và trẻ sơ sinh.

Mặc dù kết quả IgM âm tính đi kèm với hiệu giá IgG dương tính cho thấy nhiễm trùng trong quá khứ, nhưng IgM có thể tồn tại hơn 1 năm và không nhất thiết phải được coi là phản ánh bệnh cấp tính. Nếu nghi ngờ nhiễm toxoplasmosis cấp tính, một bộ xét nghiệm huyết thanh học toàn diện hơn có thể được thực hiện. Tại Hoa Kỳ, xét nghiệm này có sẵn tại Phòng thí nghiệm Remington cho Chẩn đoán Chuyên khoa (Remington Laboratory for Specialty Diagnostics, trước đây là Phòng thí nghiệm Huyết thanh học Toxoplasma; https://www.sutterhealth.org/pamf/services/lab-pathology/toxoplasma-serology-laboratory).

9.3. Chẩn đoán Phân tử theo Đối tượng

Người Lớn hoặc Trẻ Em Có Đủ Miễn Dịch: Đối với bệnh nhân chỉ biểu hiện nổi hạch bạch huyết, một hiệu giá IgM dương tính là dấu hiệu của nhiễm trùng cấp tính — và là một chỉ định để điều trị, nếu được xét thấy cần thiết về mặt lâm sàng (xem phần “Điều trị” bên dưới). Hiệu giá IgM huyết thanh nên được xác định lại sau 3 tuần. Sự tăng hiệu giá IgG mà không tăng hiệu giá IgM cho thấy đang có nhiễm trùng nhưng không phải là cấp tính. Nếu có sự tăng nhẹ ở ngưỡng ranh giới của IgG hoặc IgM, các hiệu giá nên được đánh giá lại sau 3–4 tuần.

Vật Chủ Suy giảm Miễn Dịch: Một chẩn đoán lâm sàng giả định Viêm não do Toxoplasma (TE) ở bệnh nhân AIDS dựa trên biểu hiện lâm sàng, tiền sử phơi nhiễm (được chứng minh bằng huyết thanh dương tính) và đánh giá X quang. Để phát hiện nhiễm trùng tiềm ẩn với T. gondii, những người nhiễm HIV nên được xét nghiệm kháng thể IgG kháng Toxoplasma ngay sau khi được chẩn đoán nhiễm HIV. Khi sử dụng các tiêu chí này, giá trị dự báo có thể lên đến 80%. Hơn 97% bệnh nhân AIDS mắc bệnh toxoplasmosis có kháng thể IgG kháng T. gondii trong huyết thanh. Kháng thể IgM huyết thanh thường không thể phát hiện được. Mặc dù hiệu giá IgG không tương quan với nhiễm trùng đang hoạt động, nhưng bằng chứng huyết thanh học về nhiễm trùng hầu như luôn xuất hiện trước khi phát triển thành TE. Do đó, việc xác định tình trạng kháng thể Toxoplasma của tất cả bệnh nhân nhiễm HIV là rất quan trọng. Hiệu giá kháng thể ở bệnh nhân AIDS bị TE có thể dao động từ âm tính đến 1:1024. Ít hơn 3% bệnh nhân không có kháng thể chống Toxoplasma có thể chứng minh được tại thời điểm chẩn đoán TE. Bệnh nhân bị TE có các bất thường khu trú hoặc đa ổ có thể được chứng minh bằng CT hoặc MRI. Đánh giá thần kinh-X quang nên bao gồm chụp CT đầu có cản quang liều gấp đôi. Với xét nghiệm này, các tổn thương tăng quang (<2 cm), đơn ổ hoặc (thường gặp hơn) đa ổ, có thể được xác định. MRI thường cho thấy các tổn thương đa ổ nằm ở cả hai bán cầu, với hạch nền và vùng tiếp giáp vỏ-tủy bị ảnh hưởng phổ biến nhất; MRI cung cấp đánh giá nhạy hơn về hiệu quả điều trị so với CT. Những phát hiện này không đặc trưng chỉ cho nhiễm Toxoplasma, vì 40% u lympho hệ thần kinh trung ương là đa ổ và 50% có dạng vòng nhẫn tăng quang.

Đối với cả MRI và CT, tỷ lệ kết quả âm tính giả là ~10%. Việc phát hiện một tổn thương đơn độc trên hình ảnh MRI làm tăng khả năng mắc u lympho hệ thần kinh trung ương nguyên phát (trong đó các tổn thương đơn độc phổ biến hơn gấp bốn lần so với TE) và củng cố lập luận cho việc thực hiện sinh thiết não. Một thử nghiệm điều trị bằng các thuốc chống Toxoplasma thường được sử dụng để đánh giá chẩn đoán. Điều trị TE giả định bằng pyrimethamine cộng với sulfadiazine hoặc clindamycin mang lại cải thiện lâm sàng có thể định lượng được ở >50% bệnh nhân vào ngày thứ 3. Leucovorin được dùng để ngăn ngừa độc tính cho tủy xương. Đến ngày thứ 7, >90% bệnh nhân được điều trị cho thấy bằng chứng cải thiện. Ngược lại, nếu bệnh nhân không đáp ứng hoặc bị u lympho, các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng sẽ xấu đi vào ngày thứ 7. Những bệnh nhân thuộc nhóm này cần được sinh thiết não với hoặc không kèm theo thay đổi liệu pháp điều trị. Thủ thuật này hiện có thể được thực hiện bằng phương pháp định vị lập thể dưới hướng dẫn của CT, làm giảm nguy cơ biến chứng. Sinh thiết não để tìm T. gondii xác định được ký sinh trùng trong 50–75% trường hợp. Khuếch đại PCR dịch não tủy cũng có thể xác nhận bệnh toxoplasmosis hoặc gợi ý các chẩn đoán thay thế (Bảng-1), chẳng hạn như bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (dương tính với virus JC) hoặc u lympho hệ thần kinh trung ương nguyên phát (dương tính với virus Epstein-Barr). CT và MRI có cản quang hiện là các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh tiêu chuẩn cho TE. Giống như trong các tình trạng khác, đáp ứng trên phim có thể chậm hơn so với đáp ứng lâm sàng. Sự biến mất của các tổn thương có thể mất từ 3 tuần đến 6 tháng. Một số bệnh nhân cho thấy sự cải thiện lâm sàng mặc dù các phát hiện trên X-quang xấu đi.

Nhiễm trùng Bẩm sinh: Vấn đề đáng quan tâm khi một phụ nữ mang thai có bằng chứng nhiễm T.gondii gần đây là liệu thai nhi có bị nhiễm hay không. Phân tích PCR nước ối để tìm gen B1 của T. gondii đã thay thế cho việc lấy mẫu máu thai nhi. Chẩn đoán huyết thanh học dựa trên sự tồn tại dai dẳng của kháng thể IgG hoặc hiệu giá IgM dương tính sau tuần đầu tiên của cuộc đời (khoảng thời gian này loại trừ khả năng rò rỉ từ nhau thai). Việc xác định IgG nên được lặp lại mỗi 2 tháng. Sự tăng IgM sau tuần đầu tiên sau sinh là biểu hiện của nhiễm trùng cấp tính. Lên đến 25% trẻ sơ sinh bị nhiễm bệnh có thể có huyết thanh âm tính và có kết quả khám sức khỏe định kỳ bình thường. Do đó, việc đánh giá mắt và não, với khám nhãn khoa, đánh giá dịch não tủy và các nghiên cứu X-quang, là quan trọng trong việc thiết lập chẩn đoán.

Viêm màng mạch võng mạc do Toxoplasma (Ocular Toxoplasmosis): Hiệu giá kháng thể huyết thanh có thể không tương quan với sự hiện diện của các tổn thương đang hoạt động ở đáy mắt, đặc biệt là trong các trường hợp nhiễm toxoplasmosis bẩm sinh. Nhìn chung, một hiệu giá IgG dương tính (được đo trong huyết thanh không pha loãng nếu cần) kết hợp với các tổn thương điển hình sẽ xác lập chẩn đoán. Nếu các tổn thương không điển hình và hiệu giá kháng thể huyết thanh ở mức dương tính thấp, thì chẩn đoán chỉ là giả định. Xét nghiệm IgG đa dòng đặc hiệu với kháng nguyên ký sinh trùng cũng như PCR đặc hiệu ký sinh trùng có thể hỗ trợ chẩn đoán. PCR trên mẫu bệnh phẩm mắt cho kết quả tốt hơn PCR trên máu. Chẩn đoán cũng có thể được xác lập bằng Western blot dịch mắt hoặc so sánh kháng thể trong dịch mắt với kháng thể trong máu (hệ số Goldmann-Witmer). Chẩn đoán lâm sàng viêm màng mạch võng mạc do Toxoplasma có thể được hỗ trợ bằng xét nghiệm trong 60–90% trường hợp, tùy thuộc vào thời điểm chọc dịch tiền phòng và bộ xét nghiệm kháng thể được sử dụng.

10. Điều trị

10.1. Bệnh Toxoplasmosis Nhiễm Trùng Bẩm Sinh
Trẻ sơ sinh nhiễm bệnh bẩm sinh được điều trị bằng pyrimethamine uống (1 mg/kg/ngày) và sulfadiazine (100 mg/kg/ngày) kết hợp với acid folinic, trong thời gian 1 năm. Tùy theo dấu hiệu và triệu chứng, prednisone (1 mg/kg/ngày) có thể được sử dụng cho các trường hợp nhiễm trùng bẩm sinh. Một số tiểu bang của Hoa Kỳ và một số quốc gia (như Pháp, Áo) tiến hành sàng lọc thường quy cho phụ nữ mang thai và/hoặc trẻ sơ sinh (như Đan Mạch, Massachusetts). Phác đồ xử trí và điều trị thay đổi tùy theo quốc gia và trung tâm điều trị.

Hầu hết các chuyên gia sử dụng spiramycin để điều trị cho phụ nữ mang thai bị nhiễm toxoplasmosis cấp tính trong giai đoạn đầu thai kỳ và sử dụng pyrimethamine/sulfadiazine/acid folinic để điều trị cho những phụ nữ chuyển đổi huyết thanh sau tuần thứ 18 của thai kỳ hoặc trong những trường hợp đã được xác nhận là thai nhi bị nhiễm bệnh. Việc điều trị này còn khá tranh cãi: các nghiên cứu lâm sàng, vốn bao gồm rất ít phụ nữ không được điều trị, chưa chứng minh được hiệu quả của liệu pháp này trong việc ngăn ngừa nhiễm toxoplasmosis bẩm sinh. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy rằng việc điều trị trong thai kỳ làm giảm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng. Nhiều phụ nữ bị nhiễm bệnh trong ba tháng đầu lựa chọn chấm dứt thai kỳ. Những người không chấm dứt thai kỳ sẽ được đề nghị liệu pháp kháng sinh trước sinh để giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của nhiễm Toxoplasma ở trẻ sơ sinh. Thời gian điều trị tối ưu cho một đứa trẻ bị nhiễm toxoplasmosis bẩm sinh không có triệu chứng vẫn chưa rõ ràng, mặc dù hầu hết các bác sĩ lâm sàng tại Hoa Kỳ sẽ điều trị cho trẻ trong 1 năm dựa trên các cuộc điều tra thuần tập được thực hiện bởi Nghiên cứu Nhiễm Toxoplasma Bẩm sinh tại Chicago (National Collaborative Chicago-Based, Congenital Toxoplasmosis Study).

10.2. Nhiễm Trùng Ở Bệnh Nhân Có Đủ Miễn Dịch
Người lớn và trẻ lớn có đủ khả năng miễn dịch mà chỉ có nổi hạch bạch huyết thì không cần điều trị đặc hiệu, trừ khi họ có các triệu chứng nặng và kéo dài. Bệnh nhân bị viêm màng mạch võng mạc do Toxoplasma thường được điều trị trong 6 tuần bằng pyrimethamine cộng với sulfadiazine hoặc clindamycin và đôi khi kèm theo prednisone. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) cũng có thể được sử dụng nếu không thể có được pyrimethamine (liều 5 mg/kg x 2 lần/ngày dựa trên thành phần TMP). Việc điều trị nên được giám sát bởi một bác sĩ nhãn khoa có kinh nghiệm về bệnh do Toxoplasma. Bệnh ở mắt có thể tự giới hạn mà không cần điều trị, nhưng liệu pháp điều trị thường được cân nhắc cho các tổn thương nghiêm trọng hoặc nằm gần hố trung tâm (fovea) hoặc đĩa thị giác. Điều trị kéo dài bằng TMP-SMX giúp ngăn ngừa tái phát bệnh Toxoplasma ở mắt trong quá trình điều trị và thường được xem xét ở những cá nhân có đợt bùng phát thường xuyên trong khoảng thời gian 1 đến 2 năm. Việc liệu điều trị có cải thiện kết quả thị lực lâu dài hay không thì vẫn chưa rõ ràng.

10.3. Nhiễm Trùng Ở Bệnh Nhân Suy Giảm Miễn Dịch

Dự Phòng Tiên Phát: Bệnh nhân AIDS nên được điều trị nhiễm toxoplasmosis cấp tính; ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bệnh toxoplasmosis sẽ gây tử vong nhanh chóng nếu không được điều trị. Mặc dù có độc tính, các thuốc được sử dụng để điều trị TE (Viêm não do Toxoplasma) là cần thiết để sống sót trước thời đại của ART (Liệu pháp Kháng Retrovirus). Tỷ lệ mắc TE đã giảm xuống khi tỷ lệ sống sót của bệnh nhân nhiễm HIV được cải thiện nhờ sử dụng ART. Tại Châu Phi, nhiều bệnh nhân chỉ được chẩn đoán nhiễm HIV sau khi đã phát triển các nhiễm trùng cơ hội. Do đó, việc xử trí tối ưu các nhiễm trùng cơ hội này là rất quan trọng để đạt được lợi ích từ ART sau này. Tỷ lệ mắc TE ở những vùng thiếu nguồn lực là không rõ vì xét nghiệm huyết thanh học và chẩn đoán hình ảnh không có sẵn. Bệnh nhân AIDS có huyết thanh dương tính với T. gondii và có số lượng tế bào T CD4+ <100/μL nên được dự phòng TE.

Trong số các thuốc hiện có, TMP-SMX dường như là một lựa chọn thay thế hiệu quả để điều trị TE ở những vùng nghèo tài nguyên, nơi mà phác đồ kết hợp ưu tiên là pyrimethamine cộng với sulfadiazine không có sẵn. Pyrimethamine rất đắt ở Hoa Kỳ, vì vậy nhiều bác sĩ lâm sàng kê đơn TMP-SMX nếu không thể có được pyrimethamine. Liều hàng ngày của TMP-SMX (một viên hàm lượng kép) được khuyến nghị để dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PCP) cũng có hiệu quả chống lại TE. Nếu bệnh nhân không dung nạp được TMP-SMX, lựa chọn thay thế được khuyến nghị là dapsone-pyrimethamine, loại này cũng có hiệu quả chống lại PCP. Atovaquone với hoặc không có pyrimethamine cũng có thể được cân nhắc. Việc dự phòng bằng đơn trị liệu với dapsone, pyrimethamine, azithromycin, clarithromycin, hoặc pentamidine dạng khí dung có lẽ là không đủ hiệu quả. Bệnh nhân AIDS có huyết thanh âm tính với Toxoplasma và không được dự phòng PCP nên được xét nghiệm lại về kháng thể IgG kháng Toxoplasma nếu số lượng tế bào T CD4+ của họ giảm xuống <100/μL. Nếu đã xảy ra chuyển đổi huyết thanh, thì bệnh nhân nên được dự phòng như đã mô tả ở trên.

Ngừng Dự Phòng Tiên Phát: Các nghiên cứu hiện tại chỉ ra rằng việc dự phòng TE có thể được ngừng ở những bệnh nhân đã đáp ứng với ART và có số lượng tế bào T CD4+ >200/μL và duy trì ít nhất 3 tháng. Mặc dù bệnh nhân có số lượng tế bào T CD4+ <100/μL có nguy cơ cao nhất phát triển TE, nhưng nguy cơ phát triển bệnh này khi số lượng tế bào tăng lên 100–200/μL thì chưa được xác định rõ. Do đó, nên ngừng dự phòng khi số lượng tế bào tăng lên >200/μL. Việc ngừng điều trị làm giảm gánh nặng thuốc uống; nguy cơ độc tính thuốc, tương tác thuốc hoặc chọn lọc các mầm bệnh kháng thuốc; và chi phí. Nên bắt đầu lại việc dự phòng nếu số lượng tế bào T CD4+ lại giảm xuống dưới 100–200/μL.

Ngừng Dự Phòng Thứ Phát (Liệu Pháp Duy Trì Dài Hạn): Những bệnh nhân đang được dự phòng thứ phát cho TE có nguy cơ tái phát thấp khi họ đã hoàn thành đợt điều trị ban đầu cho TE, vẫn không có triệu chứng và có bằng chứng về chức năng miễn dịch được phục hồi. Cá nhân nhiễm HIV nên có số lượng tế bào T CD4+ >200/μL trong ít nhất 6 tháng sau khi điều trị bằng cART (ART kết hợp). Khuyến nghị này phù hợp với nhiều dữ liệu hơn cho thấy tính an toàn của việc ngừng dự phòng thứ phát cho các nhiễm trùng cơ hội khác trong giai đoạn bệnh HIV tiến triển. Nên chụp MRI não lặp lại. Nên tái áp dụng dự phòng thứ phát nếu số lượng tế bào T CD4+ giảm xuống <200/μL.

11. Phòng ngừa

Tất cả những người nhiễm HIV nên được tư vấn về các nguồn lây nhiễm Toxoplasma. Khả năng nhiễm Toxoplasma tiên phát có thể được giảm thiểu bằng cách:

Không ăn thịt chưa nấu chín.

Tránh tiếp xúc với vật liệu bị nhiễm noãn nang (ví dụ: khay vệ sinh cho mèo).

Cụ thể:

Thịt cừu, bò, lợn và thịt thú rừng nên được nấu đến nhiệt độ bên trong là 63°C (145°F), đo ở phần dày nhất của miếng thịt và để nghỉ 3 phút sau nấu.

Thịt xay nên được nấu đến 71°C (160°F).

Thịt gia cầm nên được nấu đến 74°C (165°F).

Rửa tay kỹ sau khi làm vườn.

Rửa sạch tất cả trái cây và rau quả.

Việc ăn các loài nhuyễn thể sống (hàu, sò,…) là một yếu tố nguy cơ đối với bệnh toxoplasmosis, do cơ chế lọc ăn của trai và sò có thể làm tập trung noãn nang.

Nếu bệnh nhân có nuôi mèo, khay vệ sinh cho mèo nên được dọn sạch hoặc thay hàng ngày, tốt nhất là do một người không nhiễm HIV, không mang thai thực hiện; nếu không, bệnh nhân nên rửa tay thật kỹ sau khi dọn khay vệ sinh. Nên thay khay vệ sinh hàng ngày nếu có thể, vì các noãn nang mới được đào thải chưa kịp bào tử hóa và sẽ chưa có khả năng lây nhiễm. Nên khuyến khích bệnh nhân nuôi mèo trong nhà và không nhận nuôi hoặc tiếp xúc với mèo hoang. Chỉ nên cho mèo ăn thức ăn thương mại đóng hộp hoặc khô, hoặc thức ăn từ bàn đã được nấu chín, không cho ăn thịt sống hoặc chưa nấu chín. Không cần khuyên bệnh nhân từ bỏ con mèo của họ hoặc xét nghiệm tìm bệnh toxoplasmosis cho mèo. Máu dự định để truyền cho những người suy giảm miễn dịch có huyết thanh âm tính với Toxoplasma nên được sàng lọc kháng thể kháng T. gondii. Mặc dù việc sàng lọc huyết thanh học này không được thực hiện thường quy, nhưng những phụ nữ có huyết thanh âm tính nên được xét nghiệm tìm bằng chứng nhiễm trùng nhiều lần trong thai kỳ nếu họ tiếp xúc với các điều kiện môi trường khiến họ có nguy cơ nhiễm T. gondii. Những người nhiễm HIV nên tuân thủ chặt chẽ các biện pháp phòng ngừa này.